来源:DeepTech深度科技
这是迄今为止规模最大的人类肾脏单细胞研究，获得了迄今为止最全面的人类肾脏单细胞数据，建立了首个人类肾脏多维单细胞参考图谱。
同时，这也是一篇宏大的论文，是《自然》近期封面专著之一，作者超过100人，来自美国多个研究机构。
(图片来源:Nature)论文合著者、加州大学圣地亚哥分校教授张毅表示:“总体而言，这项研究有三个重要意义。首先，它建立了人类肾脏的单细胞参考图谱，可以为各种研究提供蓝本。其次，发现了参与肾脏疾病过程的特定细胞亚型，揭示了相关的分子通路，为今后药物治疗的发展奠定了基础。第三，它找到了一个更准确的评估肾功能的定量指标，可以有效地估计疾病的发展。”
图|张毅(图片来源:张毅)建立人体肾脏单细胞参考图谱是一项基础研究，这项成果本身并不能直接应用于临床。
“这就好比你去了一个新大陆，通过详细的测绘制作了一张地图，为以后寻找金矿或油田提供了依据，但这张地图本身并不能产出黄金或石油。”张伟说。
另据悉，这张肾脏单细胞参考图谱是完全开放的，在张毅及其合作者完成数据分析并发表论文之前，图谱中的原始数据就已经完全开放并与业界同行共享。
(来源:自然)
五六个领先团队一起把蛋糕做大。
那么这个大规模研究的背景是什么呢？据介绍，人体肾脏大约包含一至两百万个肾单位，其功能是过滤血液中的代谢废物，并通过肾小管的重吸收维持体内各种代谢物的平衡。
每个人的肾小球数量在25岁左右达到峰值，之后会随着年龄的增长逐渐减少。肾脏的过滤和重吸收功能也逐渐下降。环境因素，如饮食中重金属离子超标，急慢性疾病的影响，如尿路感染、糖尿病、高血压等。，会加速肾功能恶化，最终导致需要透析或肾移植。
近年来，糖尿病引起的肾功能衰竭患者数量迅速增加。遗憾的是，目前大多数肾脏疾病缺乏有效的药物治疗，其中一个主要原因是对肾功能衰竭过程的细胞和分子机制的了解仍然有限。
目前，在肾功能的临床评估中，人们主要依赖于对尿中肌酐浓度的估计。但这只是一个间接的计算，并不是肾功能的直接测量。肌酐由内部肌肉产生，其浓度也受身体肌肉比例的影响，与肾功能没有必然的直接关系。
基于此，研究人员开展了本课题。他们收集了一系列健康人和不同肾脏疾病患者的组织样本，通过单细胞测序、空间转录组测序和RNA和冠基因水平的多维荧光成像技术，对肾脏中的每个细胞类型和亚型进行标准化标记和命名，并将这些细胞定位在肾脏的组织结构上。
通过比较患者和正常人的组织，他们发现了一系列只出现在肾脏疾病组织中的细胞亚型。在分析这些细胞后，研究小组发现了一系列与疾病发展有关的分子调控途径。其中，肾小管上皮细胞的两种亚型受影响最大。
根据这些细胞中一些异常表达的基因，研究人员开发了一种定量指标，可以有效评估肾脏疾病的严重程度。通过这个评分系统，我们甚至可以预测患者5-7年后的肾功能。
因为这个项目涉及到很多方面，包括样本采集，各种单细胞实验数据的采集，大规模单细胞基因组学的生物信息分析，各种肾细胞的标记和空间定位等。每个部分都需要具有相关技能的专家作为一个团队来工作。
在美国国家糖尿病与消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)和肾脏精准医学项目(KPMP)的支持下，这一项目于2017年正式启动。
(来源:Nature)KPMP专门在美国建立了庞大的临床研究网络，用于肾脏患者的招募、追踪、生物样本和临床信息收集。
通过这一网络，研究人员对慢性肾病患者进行了5-10年的跟踪研究，定期进行常规临床检测，采集血液和尿液样本，并通过针孔穿刺直接采集患者的肾脏组织进行分析。
为了保证病人的安全，每个病人一次只能进行三次针孔穿刺。由于针孔中可获得的活体组织样本非常有限和珍贵，所有样本的保存、制备、运输和检测分析方法都需要经过严格的可行性评估和审批程序，以保证实验的成功率和数据质量。
KPMP样本的优势在于它不仅来源于患者，而且有非常详细的临床信息。缺点是组织样本小，无法使用一些先进的实验技术。
2018年，研究人员获得了美国国立卫生研究院HuBMAP生物分子图谱计划资助的另一个项目，该项目旨在建立健康人肺和肾的单细胞图谱。
因为项目针对的是健康人群，在正常的伦理规则下不可能找到健康人群进行针孔穿刺。因此，研究人员在人体器官移植过程中主要使用由于某些原因而被放弃的器官，这样可以获得更大的组织样本，有机会尝试更多的实验方法。
鉴于这两个项目有很强的互补性，研究人员后来决定整合所有的结果来分析并发表一篇论文。但是这两个项目本身就不小，合并的过程也相当艰难。
这期间需要整合统一各类实验数据，梳理出几条主线。五六个领导团队的作者排名也需要大量的协调和沟通。
“但我很高兴大家本着团结协作的精神，本着一起把蛋糕做大的精神，圆满完成了这个非常复杂的项目。”张伟说。
(来源:自然)
向科研管理者致敬:不是被动处理经费，而是主动指导设计重大科研计划。
据介绍，张伟此前从未涉足肾脏研究领域，也从未想过要进入这个圈子。美国国立卫生研究院的院长是一位名叫黛博拉·星崎杏里的女性。虽然张从未与她有过直接的交流，但她知道张在单细胞测序技术领域有些经验。
黛博拉认为需要将这项新技术引入肾脏研究领域，并在做出巨大努力后，将张瑶引入肾脏研究的圈子。她首先邀请张参与NIDDK的基金评估，然后鼓励张申请NIDDK KPMP的项目，并帮助张会见肾脏研究领域的专家。
张毅说:“我现在的铁杆合作者Sanjay Jain博士是黛博拉作为媒人介绍的。在黛博拉和其他几位NIDDK项目负责人的支持下，我和桑杰花了四五年时间推动肾脏单细胞研究领域，并吸引了几位优秀的合作伙伴。”
张毅认为，这些项目总监在培育科研生态圈方面起到了非常积极的作用。他们往往是生物医学背景的博士，曾经在一线科研工作，后来转向科研管理。这些人对科研领域的大方向和新技术高度敏感。他们不仅仅是被动地处理项目经费的日常事务，而是可以主动地指导和设计重大科研计划。
“黛博拉两年前退休了，我特别感谢她对我科研道路的影响。目前KPMP计划的几个项目总监素质也非常高。我相信KPMP项目将继续产生对肾脏疾病机制和药物研发非常有意义的研究成果。”张伟说。
由于张瑶及其合作者在过去几年中出色的研究成果，2022年，他们获得了KPMP和HuBMAP项目的第二阶段资金支持。
2022年，张茅和他在加州大学圣地亚哥分校的研究小组加入了Altos Labs。目前，这两个项目都由Sanjay Jain博士领导。
张毅说:“一方面，我们通过增加样本量来产生更多的数据，以便更准确地发现不同亚型肾病中特定的病理细胞亚型和相关的分子通路。另一方面，我们正在引入更多三维空间定位的成像方法，希望能够清楚地研究病变中不同类型细胞之间的相互作用。”
参考文献:1。Lake，B.B .，Menon，r .，WinFree，s .等人,《人类肾脏健康和相关细胞状态和小生境图谱》。自然619，585–594(2023)。https://doi.org/10.1038/s41586-023-05769-3.
排版:刘亚坤
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