美国范德堡大学(Vanderbilt University)

·美国范德堡大学（Vanderbilt University）病理学家汉娜·哈姆森森森森森（HannahHarmsen）据说，美国佛罗里达州一名79岁女性的全面尸检和详细脑部检查结果“强烈表明，注射Lecanemab是导致她死亡的催化剂”。

·“这种情况应该促使人们仔细评估Lecanemab治疗的安全性，并改善脑淀粉样血管疾病的潜在Lecanemab接受者（CAA）预筛方法。"

(资料图片仅供参考)

据科学报道，当地时间4月13日（Science）该杂志报道称，在一项关键的临床试验中，研究人员对一名来自佛罗里达州的79岁妇女进行了全面的尸检和详细的脑部检查，强烈表明阿尔茨海默病(Alzheimer’s diseases, AD)接受Lecanemab试验治疗后，患者死亡。

《科学》杂志表示，该报告的合作伙伴、范德堡大学已经获得了一份详细的病例报告（Vanderbilt University）病理学家汉娜·哈姆森森森森森（HannahHarmsen）病人的病史和尸检结果“强烈表明，注射Lecanemab是导致其死亡的催化剂”。据报道，这名女子致命脑肿胀和出血的原因可能是这种单克隆抗体药物攻击了她血管中积累的异常蛋白质沉积物。

β-淀粉样蛋白被广泛认为能推动阿尔茨海默病的进展，Lecanemab（商品名：Leqembi）是一种可以和β-由日本卫生材料制药公司组成的淀粉样蛋白抗体（Eisai）与美国渤健公司合作（Biogen）联合开发。三期临床试验纳入1900多名早期AD患者（Clarity AD）数据显示，与安慰剂组成员相比，Lecanemab组的认知能力在18个月内下降了约27%。

这是第一种可以显著减缓早期阿尔茨海默病患者认知衰退的药物。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）Lecanemab于2023年1月加速批准，使其成为继阿杜卡玛单抗（Aducanumab）之后，世界上第二款被批准上市的抗性β-淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体。“自从阿尔茨海默病首次被发现以来，我们还没有看到药物对病程有这样的影响。这是AD领域第一种真正的疾病改良疗法。效果温和，但显然，这是我们治愈这种疾病的第一步。据NeurologyToday2月5日报道，印第安纳大学（Indiana University）莉安娜·阿波斯托洛娃娃，医学院神经病学教授（Liana Apostolova）说。

3月底，出于对副作用的担忧，一些科学家敦促制定比FDA在2022年临时批准Lecanemab时更严格的处方标准。然而，新案例报告的作者和其他研究过Lecanemab副作用的人认为，他们的建议仍然不足以保护潜在的Lecanemab治疗师。

FDA最近宣布，外周和中枢神经系统药物咨询委员会将于6月9日召开会议，讨论完全批准Lecanemab上市申请的决议。FDA将评估药物的优缺点，并在7月份做出决定。案例报告和相关专家的建议可能成为决策的证据。

另一方面，一些生物技术公司正在追赶Lecanemab的进展。据行业媒体报道，Fiercece Biotech于当地时间4月13日报道，美国生物技术公司Prothena（PRTA.US）沃尔格林，美国最大的药店连锁销售机构（Walgreens）为加快Prothena正在进行的ASCENT-2递增剂量临床试验的患者识别和招聘，公司达成合作，阿尔茨海默病潜在同类最佳抗性试验评估β-PRX012淀粉样抗体的安全性和耐受性。

Lecanemab，佛罗里达州女性的CAA风险和死亡

根据上述病例报告的初步分析，该女性在癫痫发作、脑肿胀和出血5天后最终死于多器官衰竭和肺炎。该女性患有早期阿尔茨海默病和中度无症状冠状动脉疾病，但在参加试验时身体状况良好。

4月，2023年阿尔茨海默病和帕金森病国际会议上，卫生材料和渤健（AD/PD Lecanemab临床试验的新数据显示在2023)上，表明血液稀释药物（blood thinning medications）Clarity使用与Clarity使用 三名患者在AD试验扩展阶段的死亡有关。但是佛罗里达州的女性并没有服用血液稀释剂。

和所有阿尔茨海默病患者一样，这名女性也患有脑淀粉样血管疾病（CAA）风险。阿尔茨海默病，β-淀粉样蛋白积聚在标志性沉积物中，称为斑块。在大约一半的患者中，这种蛋白质也广泛取代了血管壁的平滑肌，通常去除Lecanemab等抗体β-淀粉样蛋白，使血管变弱，发炎，易出血。

CAA的迹象需要复杂而昂贵的大脑成像来检测，只有尸检才能提供明确的诊断。范德堡大学的病例报告（Vanderbilt University）、波士顿大学（Boston University）、佛罗里达大学（University of Florida）与佛罗里达州一家私人尸检公司的神经科学家和病理学家合作，提供了显著的CAA证据：许多脑出血和脑血管内的淀粉斑块。马修·施拉格，范德堡大学神经病学家，病例报告的资深作者（Matthew Schrag）对女性大脑的检查显示出“明显”的炎症和血管退化。

哈姆森、施拉格及其同事表示，Lecanemab和其他抗淀粉样蛋白抗体除了削弱血管壁外，还可能对CAA患者造成另一种伤害。当抗体从脑组织中去除淀粉样蛋白团块时，团块可能会阻塞血管，导致“炎症级联反应”

西北大学（Northwestern University）病理学家鲁道夫·卡斯特拉尼（Rudolph Castellani）该报告提供了明确的证据表明，Lecanemab导致了佛罗里达妇女死亡的一系列事件。“Lecanemab对CAA患者的脑血管系统有毒，可能是致命的，”卡斯特拉尼说。“他之前报道过伊利诺伊州的一名CAA妇女死于Lecanemab临床试验，该妇女还接受了组织纤溶酶原激活剂（tPA）TPA是治疗中风消凝块的有效方法。

尼古拉斯·维拉因（Nicolas Villain）是法国索邦大学（Sorbonne University）神经学家和神经科学家也是Lecanemab 在审查了《科学》杂志的病例报告后，三期临床试验的研究人员之一表示，这种药物“毫无疑问”地导致了佛罗里达妇女的死亡，他的团队发现了另外两例与抗体有关的严重脑损伤病例。

建议使用比FDA处方更严格的药物

卫生材料拒绝对《科学》提供的病例报告的细节发表评论。卫生材料的一位发言人在一份书面声明中表示，公司将“向相关卫生部门报告任何必要和相关信息”，原因是法律和患者安全。卫生材料还提到了FDA批准的处方信息，敦促医生检查潜在接受者的大脑成像数据，以找到可能显示CAA炎症或出血的迹象，并在考虑使用Lecanemab治疗患者的TPA时谨慎行事。

病例报告的作者说，这还不够。他们总结道：“这种情况应该促使人们仔细评估Lecanemab治疗的安全性，并改进对潜在Lecanemab接受者进行CAA预筛查的方法。”

就连Lecanemab的支持者也表达了同样的担忧。3月27日，11名阿尔茨海默病研究人员在《阿尔茨海默病杂志》的评论中发表了使用该药物的建议。他们说，大量服用血液稀释剂的阿尔茨海默病患者不应接受Lecanemab治疗，使用Lecanemab的患者不应服用TPA。他们还表示，所有接受Lecanemab治疗的候选人都应该进行基因分析，以确保他们不携带两个APOE4基因，这将增加接受抗淀粉样蛋白抗体治疗的人脑肿胀和出血的风险。

值得注意的是，病例报告的作者与卫生材料、渤健或两者都有咨询关系，大多数人强烈主张批准药物，包括美国哈佛大学（Harvard University）丹尼斯·塞尔科（Dennis Selkoe）、内华达大学（the University of Nevada）杰弗里·卡明斯（Jeffrey Cummings）、布朗大学（Brown University）斯蒂芬·萨洛维（Stephen Salloway）。

写病例报告的研究小组写道:“大脑成像显示，AD患者可能患有CAA及相关脑炎，不应接受Lecanemab治疗。“维拉认为这个提议太弱了。他和他的同事在一篇文章中写道：“在法国使用抗淀粉样蛋白抗体时，任何可能患有CAA的阿尔茨海默病患者都不应接受Lecanemab治疗，即使没有脑炎的证据。根据这一标准，死亡的佛罗里达妇女将被排除在延长药物三期试验的治疗范围之外。

“潜在CAA的严重程度可能很难通过这种(大脑)成像检测到，”萨洛维说。他补充说，佛罗里达妇女的遗传状况可能是关键因素，因为伊利诺伊妇女在接受Lecanemab治疗后死亡，携带两份APOE4。佛罗里达女性病人的女儿说，自1月份以来，她一再要求，但卫生材料还没有宣布她的母亲是否也携带了两份APOE4。

佛罗里达州的女性患者在死亡严重脑损伤前，每次输注Lecanemab后都会出现头痛和“脑雾”，持续数周。史蒂文·格林伯格，哈佛大学神经病学家，使用Lecanemab的建议（StevenGreenberg）她说，佛罗里达女性患者的经历可以“警告我们的临床医生寻找任何可能导致早期脑成像和早期发现严重问题的症状”，她评估了病例报告“彻底和谨慎”。

格林伯格补充说，与Lecanemab相关的脑肿胀或出血发作通常很轻微，“但显然有些发作相当严重，可能导致患者死亡。我们需要把Lecanemab当作双刃剑，既有益又有风险。”

参考资料：

1.https://www.science.org/content/article/clinical-trial-participants-autopsy-brain-exam-stoke-alzheimers-drug-fears

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/prothena-raids-pharmacy-aisle-alzheimers-trial-accelerant-teaming-walgreens-chase-down

3.https://journals.lww.com/neurotodayonline/Fulltext/2023/01050/Will_Lecanemab_Win_FDA_Approval__The_Stakes_Are.1.aspx#:~:text=The FDA granted priority review for lecanemab under,full approval, based on the Clarity AD results.

(原标题:《科学》披露一名79岁女性在接受阿尔茨海默病实验性治疗后死亡)