你的软骨不可小觑,美国最新研究发现潜在身高基因

·研究确定了影响软骨细胞增殖和成熟的145个基因，并发现影响软骨细胞成熟的基因变化可能会强烈影响成年人的身高。研究表明，生长板中的细胞决定了人类骨骼的长度和形状，并可能影响身高。

4月14日，当地时间，波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）和哈佛医学院（Harvard Medical School）的约翰·巴罗纳斯（John M.Baronas）细胞基因组学等人（Cell Genomics）该杂志发表了题为《全基因组CRISPR筛选与软骨细胞成熟度相关的GWAS基因座》的新发现（Genome-wide CRISPR screening of chondrocyte maturation newly implicates genes in skeletal growth and height-associated GWAS loci）研究论文，确定了影响软骨细胞增殖和成熟的145个基因，并发现影响软骨细胞成熟的基因变化可能会强烈影响成年人的身高。研究表明，生长板中的细胞决定了人类骨骼的长度和形状，并能影响身高。

(资料图片仅供参考)

生长板是骨末附近的软骨，随着儿童的发育而变硬。

巴罗纳斯和其他人表示，他们的研究强调生物学相关组织的功能研究作为正交数据集的价值，从全基因组相关研究（GWASs）重新发现可能的致病基因，并暗示软骨细胞增殖和成熟的新遗传调节因子。

身高是经典的多基因表型，是儿童骨骼生长的结果。GWASS曾经针对身高，在500多万个体中确定了数千个与身高相关的基因位点。这些基因位点丰富了骨骼生长障碍的基因，以及在人类和小鼠生长板软骨细胞中表达的基因。生长板软骨细胞通过增殖、成熟和肥大来延长骨骼。适当调节软骨细胞的成熟非常重要，因为异常增殖或肥大会导致骨骼生长变化，进而导致身材矮小或轻度过度生长，以及严重的骨骼发育不良。

虽然GWASS的身高有助于理解骨骼生长的遗传学，但在将遗传关联转化为生物机制方面仍存在挑战。GWASS允许研究人员调查整个人类基因组，以确定人类DNA“身高基因”热点区域。但这些区域可能包含多个基因，使研究人员难以跟踪和研究单一目标。

巴罗纳斯和其他人表示，相关细胞类型的功能信息可以准确定位未被现有方法揭示的基因。此外，扰动基因敲除（KO）数据可以提供未被捕获的信息。在此基础上，他们试图通过开发和实施软骨细胞增殖和成熟功能性全基因组KO筛选来验证这一假设，并找到新的基因来指导软骨细胞的成熟。

首先，巴罗纳斯和其他人使用全基因组CRISPR-KO图书馆和已建立的生长板外部模型来识别软骨细胞增殖和成熟的新基因和方法。他们筛选了6亿只老鼠软骨细胞，以确定它们会改变细胞生长和成熟的基因。最后，他们发现了145个与骨骼疾病有关的基因，这对生长板的成熟和骨骼的形成至关重要。

随后，巴罗纳斯等人对其初步筛选进行了汇聚分析，并将其与人类身高GWAS的数据进行了比较。比较分析显示，GWASS发现了影响软骨细胞的基因和“身高基因”重叠热点，从而准确定位人类DNA中可能决定身高的基因。巴罗纳斯和其他人发现，过去的研究表明，“身高基因”导致软骨细胞提前成熟。这表明影响软骨细胞成熟的基因变化可能对身高有更大的影响。

全基因组筛选揭示了软骨细胞增殖和成熟的基因和方法结果。图片来源：细胞基因组学论文

为了验证第一次筛选，巴罗纳斯和其他人也进行了第二次筛选，90%的基因得到了验证。然而，巴罗纳斯和其他人在论文中指出，第二次筛选不包括影响生长板软骨细胞成熟的所有已知基因，因此在敲除基因时可能会遗漏相关基因。

美国波士顿儿童医院和哈佛大学诺拉·伦塔尔（Nora Renthal）GWASS是一项观察性研究，它不能完全解释身高的因果关系。但他们的研究提供了一种连接这两种研究的新方法，并为人类遗传学提供了新的见解。

伦塔尔和其他人在论文中表示，未来对145个目标中的每个目标的机制研究可能有助于更全面地了解生长板的遗传学。他们希望根据当前的数据提供促进单个基因和基因网络研究的工具，以促进该领域的发展。接下来，该团队计划了解激素对软骨细胞的影响。他们还将研究145个与骨生长无关的已知基因。

“我见过一些骨骼发育不良的患者，没有任何治疗方法，因为基因使他们的骨骼这样生长。” 伦塔尔说，“我希望我们对生长板生物学了解得越多，就越能在早期干预骨骼生长，改善儿童的生活。”

参考资料：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100299

(原标题:你的“软骨”不可低估的是，美国最新的研究发现了潜在的潜力“身高基因”）