肠菌能够影响靶向PD

越来越多的研究表明，肠道细菌会影响靶向PD-1通路的癌症免疫治疗，益生菌和粪便细菌移植的相关研究也在如火如荼地进行。

然而，肠菌增强免疫治疗“战斗力”的手段还有待查明。

最近，一篇发表在《自然》杂志上的文章解决了肠菌增强免疫细胞的秘诀，并挖掘了一个新的癌症免疫治疗靶点RGMB。

美国哈佛医学院Gordon J. Freeman、Dennis L. Kasper、Arlene H. Sharpe团队发现，一些肠道菌群可以降低树突状细胞上的PD-L2和T细胞上的RGMB表达水平，从而缓解PD-L2/RGMB通路介导的T细胞抗肿瘤活性抑制。用抗体药物补充肠菌或阻断PD-L2和RGMB之间的联系，可以增强小鼠对PD-L1/PD-免疫疗法反应[1]。

和PD-L1一样，PD-L2是一个免疫共抑制分子家族，是PD-1的配体之一。当PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1结合时，可以抑制T细胞的活化，减少免疫反应。

近年来，PD-L1/PD-相互作用的癌症免疫疗法在各种类型的癌症治疗中取得了显著的成功，而靶向PD-L2的治疗潜力也在探索中。

在这项研究中，研究人员首先证明，健康人类或小鼠肠道菌群的存在可以增强抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体免疫治疗对结直肠癌小鼠(MC38)的抗肿瘤作用，促进CD8 和CD4 T细胞对肿瘤的靶向攻击，提高T细胞的效率。

为了了解肠道细菌在免疫细胞和肿瘤之间的激烈战斗中发挥了什么作用，研究人员分析了免疫检查点的表达。结果表明，肠道菌群可以调整部分细胞上的PD-L2表达水平。与肠道细菌被抗生素处理的小鼠相比，结直肠癌小鼠肠道和肿瘤引流淋巴结中的PD-L2水平降低。

他们推测肠菌很可能与抗PD-L1抗体免疫治疗合作，以减少肿瘤细胞表达PD-L2。

植入肿瘤细胞后，有健康的人类肠道细菌（HMB）PD-L2在一些细胞上的水平下降

研究人员在癌症患者的肠菌中也发现了这些技巧。

粪便移植实验结果表明，抗PD-1抗体治疗无效的黑色素瘤患者将粪便移植到结直肠癌小鼠后，与单一抗PD-L1抗体治疗相比，抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体的联合治疗显著改善了小鼠的抗肿瘤免疫反应，提高了小鼠的总生存率。然而，有完全缓解患者粪便的小鼠只需要抗PD-L1抗体治疗，而不需要抗PD-L2抗体治疗来帮助未知好心肠菌的保护。

免疫治疗后完全缓解的患者有肠菌，不需要抗PD-L2治疗

那么，这个不知名的好心肠菌在哪里神圣呢？

研究人员发现了Coprobacillus cateniformis（C. cateniformis）。通过抑制树突状细胞上的PD-L2表达，他们发现，C. cateniformis在促进抗肿瘤免疫方面起着关键作用。如果肠菌缺乏的小鼠在服用C. 在接受抗PD-L1抗体治疗的同时，cateniformis的疗效与联合治疗相似。当然，C. cateniformis的抗肿瘤作用也取决于PD-L2的存在。

事情应该在这里结束，也就是说，在PD-1通道调节T细胞活性的过程中，肠道细菌可以抑制PD-L2，从而帮助免疫治疗。但研究人员观察到，用药物阻断PD-1和PD-L2比单独阻断PD-1有更好的抗肿瘤反应。这意味着除了与著名的老搭档PD-1合作外，PD-L2还有其他调节肿瘤免疫的方法。

RGMB分子引起了研究人员的注意。RGMB以其在神经系统发育中的作用而闻名，也存在于T细胞表面[2,3]。RGMB是否参与了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，但研究表明，PD-L2和RGMB分子的结合可以调节肺部的免疫耐受性。

研究人员发现，只要阻断PD-L2与RGMB的联系，就能促进抗PD-1治疗或抗PD-L1抗体治疗的抗肿瘤反应。

与单独接受抗PD-L1抗体治疗相比，无论是使用抗PD-L2抗体还是抗RGMB抗体，与抗PD-L1抗体联合治疗都能抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存期。与单一抗PD-L1抗体治疗相比，具有健康人类肠菌的癌症小鼠联合治疗效果差距不大。

抗RGMB治疗可提高肠菌缺失小鼠抗PD-L1的疗效

进一步的研究发现，健康的肠道细菌实际上是两端的，这不仅使树突状细胞更少地表达PD-L2，而且使免疫细胞更少地表达RGMB。

与有肠菌的小鼠相比，肠菌缺失的小鼠肿瘤浸润CD8 Rgmb在T细胞中的转录水平是6.1倍，但在其他免疫细胞亚群中的表达差异并不明显。同样，小鼠粪菌移植的结果表明，与完全缓解的患者相比，癌症免疫治疗反应不佳的患者肠道缺乏C. 像cateniformis这样的菌群，其进入敌人内部的肿瘤渗入T细胞的RGMB水平较高，导致其介导的抗肿瘤反应较弱。

RGMB在T细胞上的肠菌减少了RGMB的表达

从这个角度来看，我们似乎通过肠道细菌的光找到了一个新的治疗目标。因此，研究人员初步探索了RGMB在抗肿瘤免疫中的作用机制。

通过小鼠实验，他们发现抗RGMB抗体治疗可以增加肿瘤中的CD4 和CD8 T细胞数量增加CD8 T细胞与Treg细胞的比例可以促进抗肿瘤免疫效应。此外，T细胞中的RGMB还可以提高抗PD-L1抗体的疗效和T细胞中的IFNγ、IL-2、TNF表达水平。

一般来说，研究人员透露，靶向PD-L2/RGMB通路可以作为治疗PD-L1/的潜在有效策略PD-1.无反应的免疫治疗患者。除了使用抗PD-L2抗体和抗RGMB抗体来阻断通路外，还定植了C. cateniformis等肠道菌群也可以通过降低PD-L2和RGMB的表达来增强小鼠的免疫治疗效果。

研究结果表明，特定菌群可以以小分子药物的形式输送到身体，以提高免疫系统对抗癌症的战斗力。这为肿瘤免疫治疗策略的发展提供了新的思路，也为提高现有的免疫治疗效果提供了可能性。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3

[2]Xiao, Y. et al. RGMb is a novel binding partner for PD-L2 and its engagement with PD-L2

promotes respiratory tolerance. J. Exp. Med. 211, 943–959 (2014).

[3]Yu, S. et al. Blockade of RGMb inhibits allergen-induced airways disease. J. Allergy Clin.

Immunol. 144, 94–108.e11 (2019).

来自： 奇点网